Jak sprawdzić pigmentację bez TiO2: testy krycia i ochrony przed światłem

Kupujący, którzy zamawiają kapsułki bez dwutlenku tytanu, zazwyczaj zadają dwa pytania. Pierwsze dotyczy tego, czy nowy pigment rzeczywiście działa – czy kapsułka jest wystarczająco nieprzezroczysta, aby chronić formułę, czy wytrzymuje normalne warunki przechowywania, czy przetrwa proces kapsułkowania bez kruchości i problemów z elektrycznością statyczną. Drugie dotyczy tego, czy będą mogli uzasadnić zmianę przed organem regulacyjnym – czy dokumentacja UE lub wniosek FDA zaakceptują zamiennik bez badania stabilności, oraz czy metody analityczne zastosowane przy zamienniku są wystarczająco dobrze udokumentowane, aby przetrwać audyt.

Oba pytania sprowadzają się do jednej odpowiedzi: uruchom walidację. Ten artykuł przedstawia protokół laboratoryjny, który omawiamy z klientami, gdy pytają: „Jak udowodnić, że kapsułka spełnia swoje zadanie?”. Przeanalizujemy test nieprzezroczystości, test transmisji UV, przyspieszone badanie stabilności i najczęstsze przyczyny awarii – mając na celu dostarczenie kompletnego planu walidacji, który można przekazać zespołowi ds. zapewnienia jakości.

1. Dwie istotne właściwości

Każda formuła kapsułki niezawierająca TiO2 musi wykazywać dwie właściwości, które dwutlenek tytanu zapewnia zasadniczo domyślnie. Obie są mierzalne na standardowym stanowisku badawczym i obie muszą znaleźć się w dokumentacji, zanim formuła będzie mogła zostać zatwierdzona przez UE lub FDA jako „niezawierająca TiO2”:

Jeśli Twoja formuła bez TiO2 nie spełnia któregokolwiek z kryteriów kontroli dwutlenku tytanu, nie jest jeszcze gotowa, aby zastąpić dotychczasową formułę. Obie właściwości muszą zostać potwierdzone, zanim walidacja będzie mogła przejść do formalnej kontroli stabilności.

2. Test krycia krok po kroku

Nieprzezroczystość twardej otoczki kapsułki jest najwiarygodniej mierzona na płaskich próbkach o tym samym składzie ścianek, ponieważ geometria utworzonej otoczki zakłóca proste pomiary transmisji. Poniższa procedura jest stosowana przez nasze laboratorium kontroli jakości do badań przesiewowych pierwszego przejścia:

1. Odlewane płytki. Przygotuj płaskie płytki o tym samym składzie żelu, co w otoczce kapsułki, o określonej grubości (zazwyczaj 0,5 mm, odpowiadającej średniej grubości ścianki otoczki). Płytki powinny być odlane na gładkiej powierzchni rozdzielającej, aby uniknąć artefaktów związanych z teksturą powierzchni. Standardowe metody badania substancji pomocniczych, o których mowa w niniejszym artykule, są zgodne z Farmakopea Stanów Zjednoczonych (USP) ogólny zarys rozdziału dotyczącego testowania kapsułek i form dawkowania.
2. Kondycjonuj płytki. Przechowuj płytki w temperaturze 23°C i przy wilgotności względnej 50% przez 24 godziny przed badaniem. Ustabilizuje to wilgotność i przywróci równowagę w systemie pigmentacji.
3. Zmierz współczynnik odbicia. Za pomocą spektrofotometru lub kolorymetru zmierz współczynnik odbicia światła na czarnym podłożu (R_czarny) i na białym podłożu (R_biały). Współczynnik kontrastu wynosi R_czarny podzielone przez R_biały.
4. Porównaj z grupą kontrolną. Wykonaj ten sam pomiar na płytce kontrolnej z dwutlenkiem tytanu, przy takim samym poziomie napełnienia jak w przypadku produktu kontrolnego. System mineralnego zmętniacza powinien zapewniać lub przewyższać współczynnik kontrastu próbki kontrolnej.
5. Zapisz wynik. Współczynnik kontrastu 0,90 lub wyższy przy tej samej grubości folii oznacza standardowe, mocno nieprzezroczyste okienko. Poniżej 0,85 kapsułka jest prawdopodobnie zbyt przezroczysta do celów brandingowych i dla preparatów wrażliwych na światło.

Metoda oparta na płytce sprawdza się, ponieważ izoluje właściwości pigmentacyjne od geometrii uformowanej kapsułki. Pomiar jest bezpośredni, powtarzalny i odtwarzalny w różnych laboratoriach, co ma znaczenie, gdy dokumentacja musi zostać obroniona w ramach kontroli regulacyjnej. Alternatywa z uformowaną powłoką – densytometria bezpośrednio na kapsułce – jest szybsza, ale trudniejsza do standaryzacji i rezerwujemy ją do kontroli wyrywkowych na linii produkcyjnej, a nie do walidacji pierwszego przejścia.

3. Test transmisji UV, krok po kroku

Transmisja UV to właściwość chroniąca substancję czynną przed fotodegradacją wewnątrz kapsułki. Metoda laboratoryjna to prosta spektrofotometria, ale szczegóły protokołu mają znaczenie:

1. Przygotuj próbki muszli formowanych. Wytnij lub zamontuj nienaruszone skorupy kapsułek w uchwycie kuwety spektrofotometru, który pozycjonuje ściankę skorupy na ścieżce wiązki. Użyj fragmentu ścianki kapsułki, a nie rozdrobnionej próbki – grubość ścianki jest częścią pomiaru.
2. Przeskanuj zakres UV. Przeprowadź skanowanie transmisyjne od 280 do 400 nm w krokach co 1 nm. Odpowiedni zakres to UV-A (320 do 400 nm) i UV-B (280 do 320 nm), które obejmują długości fal najbardziej szkodliwe dla popularnych substancji aktywnych suplementów.
3. Zidentyfikuj szczyt transmisji. Ściana kapsułki bez TiO2 zazwyczaj wykazuje maksymalną transmisję w zakresie widzialnym (400–700 nm) i gwałtowny spadek w zakresie UV. System mineralnego zmętniacza powinien zmniejszyć transmisję UV do poziomu poniżej około 5% w paśmie 320–400 nm.
4. Porównaj z grupą kontrolną. Wykonaj to samo skanowanie na kapsule kontrolnej wykonanej z dwutlenku tytanu. System mineralnego zmętniacza powinien odpowiadać lub przewyższać krzywą transmisji UV w kapsule kontrolnej.
5. Zwróć uwagę na wszelkie przecieki promieniowania UV. Jeśli formuła mineralna wykazuje transmisję UV powyżej 10% w dowolnym fragmencie pasma 320–400 nm, należy zwiększyć poziom pigmentacji. Powyżej 15% formuła nie zapewnia odpowiedniej ochrony przed substancjami światłoczułymi.

Ten test jest najważniejszy dla każdego preparatu zawierającego substancję czynną wrażliwą na promieniowanie UV. Witaminy A, D, E i kompleks B ulegają degradacji pod wpływem promieniowania UV; oleje rybie utleniają się; probiotyki tracą żywotność; polifenole botaniczne zmieniają kolor i moc. Kapsułka bez TiO2, która nie przejdzie testu przepuszczalności UV, nie powinna zostać dopuszczona do obrotu dla żadnego preparatu zawierającego te substancje czynne, niezależnie od tego, jak czysto wygląda etykieta. Szersze ujęcie kwestii degradacji składników odżywczych indukowanej promieniowaniem UV w kontekście zdrowia publicznego zostało opublikowane przez Światowa Organizacja Zdrowia w odniesieniu do stabilności mikroskładników odżywczych.

4. 14-dniowy przyspieszony test stabilności

Po pozytywnym wyniku testów nieprzezroczystości i przepuszczalności UV dla pierwszej partii, formulacja powinna przejść przyspieszone badanie stabilności, aby wykryć wszelkie problemy, które ujawniają się dopiero z czasem. Procedura jest standardowa, przyspieszona, zgodnie z ICH, z jednym specjalnym dodatkiem dla prac bez TiO2:

14-dniowy test wystarczy, aby oznaczyć najczęstsze przyczyny awarii formulacji bez TiO2: dryft nieprzezroczystości, wykwit powierzchniowy, przesunięcie koloru i kruchość. Żaden z nich nie ujawni się w jednodniowym teście, a oczekiwanie na pełne 90-dniowe badanie stabilności ICH przed ich oznaczeniem jest zbyt długie, aby określić harmonogram rozwoju.

Po upływie 14 dni należy wyjąć kapsułki i ponownie wykonać test zmętnienia, test transmisji UV oraz kontrolę wizualną w standardowym oświetleniu. System mineralnego zmętniacza powinien utrzymywać współczynnik kontrastu w granicach około 5% początkowego pomiaru, a krzywa transmisji UV powinna pozostać niezmieniona. Wszelkie wartości poza tymi przedziałami czasowymi stanowią sygnał ostrzegawczy przed rozpoczęciem 90-dniowego badania.

5. 90-dniowe formalne badanie stabilności

W przypadku każdej kapsułki niezawierającej TiO2, która ma być oznaczona na etykiecie handlowej przez UE lub FDA jako „niezawierająca TiO2”, formalne badanie stabilności jest zgodne z wytycznymi ICH Q1A(R2) dla warunków długotrwałych i przyspieszonych. Standardowe punkty podtrzymania to 0, 30, 60 i 90 dni dla fazy przyspieszonej (40°C / 75% RH), a odpowiadające jej fazy długotrwałe w temperaturze 25°C / 60% RH trwają równolegle 24 miesiące. Amerykańska część odpowiednich przepisów dotyczących substancji pomocniczych przebiega przez Agencja Ochrony Środowiska USA i jest publikowany w Przepisy Federal Register dotyczące rolnictwa i substancji pomocniczych chemicznych.

W każdym punkcie pociągnięcia bateria analityczna obejmuje:

Badanie zawartości dwutlenku tytanu jest specyficzne dla oświadczenia o braku TiO2. Standardową metodą analityczną jest ICP-MS (spektrometria mas z plazmą wzbudzoną indukcyjnie), która wykrywa tytan na poziomie części na miliard. Formuła kapsułki „bez TiO2” powinna dać wynik poniżej granicy wykrywalności – zazwyczaj poniżej 5 ppm całkowitego tytanu – aby oświadczenie było uzasadnione. Dokumentacja uzupełniająca dotycząca metody analitycznej i LOQ powinna znajdować się w dokumentacji.

6. Pięć typowych trybów awarii

Poniżej podsumowano pięć najczęstszych trybów awarii, z którymi spotykamy się podczas pierwszego badania walidacyjnego bez TiO2. Żaden z nich nie jest nie do pokonania, ale każdy z nich ma zdefiniowane rozwiązanie:

Najczęstszy z nich – dryft nieprzezroczystości – to ten, któremu poświęciliśmy najwięcej czasu inżynierom. Rozwiązanie tego problemu rzadko jest fundamentalne dla podejścia mineralnego. Zazwyczaj polega ono na dostosowaniu rozkładu wielkości cząstek w środku zmętniającym, niewielkiej zmianie w systemie plastyfikatora matrycy żelowej lub zaostrzeniu profilu temperaturowego kapsułkowania. Wszystkie trzy mieszczą się w standardowym zestawie narzędzi produkcyjnych.

7. Często zadawane pytania

Jak zmierzyć nieprzezroczystość kapsułki niezawierającej TiO2?

Nieprzezroczystość otoczki kapsułki zazwyczaj mierzy się za pomocą badania współczynnika kontrastu na płaskich próbkach o tym samym składzie ścianek lub za pomocą densytometrii transmisyjnej na samej uformowanej otoczce. Metodą referencyjną w literaturze farmaceutycznej dotyczącej substancji pomocniczych jest współczynnik kontrastu przy określonej grubości warstwy, przy czym wartości powyżej 0,90 są powszechnie uznawane za silnie nieprzezroczyste. Preparaty mineralne bez TiO2 powinny spełniać lub przewyższać ten punkt odniesienia — jeśli są niższe, należy zwiększyć poziom pigmentacji lub wybrać inny mineralny środek zmętniający.

Jaka długość fali jest najważniejsza przy badaniu ochrony przed światłem?

Promieniowanie UV-A w zakresie 320–400 nm jest najbardziej szkodliwe dla substancji czynnych najczęściej zamykanych w kapsułkach w preparatach bez TiO2 – witamin, olejów rybich, probiotyków i niektórych ekstraktów roślinnych. Promieniowanie UV-B poniżej 320 nm jest w dużej mierze blokowane przez każdą dobrze pigmentowaną powłokę. Kluczowym testem laboratoryjnym jest widmo transmisyjne w zakresie 280–400 nm, którego celem jest zmierzenie, ile energii UV-A faktycznie dociera do preparatu wewnątrz kapsułki.

Czy mineralne środki zmętniające działają tak samo dobrze jak dwutlenek tytanu?

Z naszego doświadczenia w firmie Shancy wynika, że ​​odpowiednio opracowane mineralne systemy zmętniające – zazwyczaj na bazie węglanu wapnia lub tlenku żelaza, przy starannie dobranych poziomach zawartości – mogą dorównywać dwutlenkowi tytanu pod względem nieprzezroczystości przy grubościach ścianek stosowanych w twardych kapsułkach. Nie działają one tak dobrze w przeliczeniu na masę (potrzeba nieco więcej minerałów niż TiO2, aby osiągnąć tę samą nieprzezroczystość), ale formuła ma wystarczającą przestrzeń, aby to zniwelować. Ten kompromis ma znaczenie dla kupujących, którzy muszą bronić deklaracji „Czysta Etykieta”.

Czy 14-dniowe przyspieszone badanie stabilności jest wystarczające?

W przypadku badań przesiewowych pierwszego przejścia, 14-dniowe przyspieszone badanie stabilności w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75% wystarczy, aby wykryć oczywiste problemy z systemem pigmentacji. W przypadku dokumentacji końcowej – takiej, która potwierdza deklarację zgodności z etykietą UE lub FDA – standardem jest 90-dniowe badanie z okresowymi punktami odcięcia. W przypadku deklaracji braku TiO2 zalecamy również przeprowadzenie równoległej partii kontrolnej z dwutlenkiem tytanu przy tym samym poziomie obciążenia, aby porównanie odbyło się na tym samym stole, tego samego dnia i przy użyciu tego samego instrumentu.

Jaki jest najczęstszy błąd walidacji kapsułek bez TiO2?

Najczęstszym błędem walidacji, jaki obserwujemy, jest spadek nieprzezroczystości poniżej okna specyfikacji podczas przyspieszonego badania stabilności. Mineralny środek zmętniający nieznacznie migruje w matrycy żelowej pod wpływem ciepła i wilgoci, a powierzchnia staje się miejscami półprzezroczysta. Rozwiązaniem jest zazwyczaj niewielka korekta rozkładu wielkości cząstek środka zmętniającego lub profilu temperaturowego procesu kapsułkowania. Oba te problemy można rozwiązać; błąd rzadko ma fundamentalne znaczenie dla podejścia mineralnego.

Czy mogę przeprowadzić walidację kapsułki niezawierającej TiO2 we własnym laboratorium?

Tak, jeśli chodzi o testy przesiewowe – zmętnienie, jednorodność wizualną i rozpad. Spektrofotometr laboratoryjny, komora wilgotnościowa i standardowy tester rozpadu kapsułek wystarczą do podstawowych celów. Aby uzyskać pełną dokumentację regulacyjną, właściwym rozwiązaniem jest zewnętrzny CRO z komorami stabilności zgodnymi z ICH i zwalidowanymi metodami analitycznymi. Wstępne badanie przesiewowe we własnym laboratorium powie Ci, czy warto zainwestować w formalne badanie.

8. Notatki dotyczące zaopatrzenia dla zespołów ds. zaopatrzenia i zapewnienia jakości

Zespoły zaopatrzeniowe oceniające dostawcę kapsułek bez TiO2 powinny zwrócić się o przejrzysty i jasno zdefiniowany pakiet walidacyjny. Dostawca powinien być w stanie zapewnić co najmniej:

• Dane dotyczące nieprzezroczystości przy określonej grubości warstwy, współczynnik kontrastu w stosunku do kontroli TiO2, w trzech kolejnych partiach produkcyjnych.
• Skanowanie transmisji UV-Vis od 280 do 400 nm, przy takim samym porównaniu trzech partii.
• Przyspieszone dane dotyczące stabilności w temperaturze 40°C / 75% wilgotności względnej przez co najmniej 14 dni, z punktami ściągania wynoszącymi 0, 7 i 14 dni, w co najmniej jednej partii produkcyjnej.
• Zawartość tytanu ICP-MS poniżej granicy wykrywalności, aby formuła mogła zostać uznana za „wolną od TiO2” zgodnie z rozporządzeniem UE E171 i wytycznymi FDA dotyczącymi etykietowania.
• Deklaracja mineralnego środka zmętniającego — węglan wapnia, tlenek żelaza lub inny stosowany system — na poziomie ładunku stosowanym w formulacji.

Ten pięcioczęściowy zestaw dokumentacji to standardowy pakiet danych, który oferujemy dla naszej linii kapsułek mineralnych bez TiO2. Szczegółowa konfiguracja jest dostępna na stronie strona produktulub kontaktując się z Zespół Shancy Aby uzyskać próbkę i indywidualną wycenę. W przypadku szerszych ram regulacyjnych, które determinują oświadczenia UE i FDA dotyczące etykiet, standardowe odniesienia obejmują Wytyczne Europejskiej Agencji Leków dotyczące klasyfikacji substancji pomocniczych i Portal wytycznych i zgodności z przepisami dotyczącymi leków amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dla odpowiedniej strony amerykańskiej.

9. Podsumowanie w trzech krokach

Walidacja formulacji kapsułek bez TiO2 składa się z trzech etapów. Najpierw należy przeprowadzić test nieprzezroczystości na płaskiej próbce płytki i potwierdzić współczynnik kontrastu powyżej 0,90 w porównaniu z próbką kontrolną TiO2. Następnie należy wykonać skanowanie transmisji UV w zakresie od 280 do 400 nm i potwierdzić transmisję poniżej 5% w paśmie UV-A. Następnie należy przeprowadzić 14-dniowe przyspieszone badanie stabilności z równoległą partią kontrolną TiO2 i potwierdzić, że nieprzezroczystość i transmisja UV są stabilne. Jeśli wszystkie trzy etapy zakończą się pomyślnie, formulacja jest gotowa do formalnego, 90-dniowego badania i dokumentacji potwierdzającej deklarację UE lub FDA „bez TiO2”. Jeśli którykolwiek z nich zawiedzie, formulacja jest odsyłana do laboratorium z ustalonym rozwiązaniem – najczęściej korektą wielkości cząstek, modyfikacją obciążenia zmętniaczem lub korektą temperatury procesu.